风湿病到底是怎么发生的?或许和这些因素有关! | EULAR 2021

*仅供医学专业人士阅读参考

精彩继续!
2021年的欧洲抗风湿病联盟(EULAR)大会在线上举办,世界范围内的风湿免疫学者及医生们共飨这一学术盛宴。“医学界风湿与肾病频道”联合北京大学人民医院一众权威专家为大家进行及时的会议报道,和大家一起第一时间掌握风湿免疫学领域最新、最热的国际前沿动态。

01

免疫细胞亚群

瑞典于默奥大学的Kristina Lejon教授带来题目为“Decreased Levels of T Follicular Helper(CD4+CXCR5+)Cells and CD27+CD38+and CD27+CD38B Cells in Ankylosing Spondylitis Patients Correlate with Marker of Inflammation”的报告,介绍了CD4+CXCR5+ Tfh细胞以及CD27+CD38+和CD27+CD38B细胞与强直性脊柱炎(AS)患者疾病炎症状态相关性的研究。通过对性别不同的AS患者和健康对照外周血中CD4+CXCR5+ Tfh细胞以及CD27+CD38+和CD27+CD38B细胞进行流式检测,他们发现AS患者中这3群细胞较健康对照明显减少,并且在女性患者中观察到与Bath AS测量指数(BASMI)具有明显相关性,可能参与AS的发病。

图1:AS患者Tfh细胞减少

图2:AS患者B细胞分化异常

爱尔兰国立大学都柏林大学学院的Viviana Marzaioli博士带来题目为“CD209+/CD14+Dendritic Cells are enriched and activated at the site of inflammation and are modulated by JAK/STAT signalling”的报告,介绍了CD209+/CD14+ DC细胞在炎性关节炎等IA外周血和关节滑膜为研究对象,他们发现在活动性IA患者的外周血中存在CD209+/CD14+ DC细胞亚群,并且这群细胞可以浸润到RA和PsA患者的关节中。进一步研究发现,JAK/STAT抑制剂可以靶向这群致病性的DC细胞,而肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂则无效。

图3:IA患者外周血中CD209+/CD14+ DC细胞亚群过度活化

图4:JAK/STAT抑制剂靶向抑制致病性CD209+/CD14+ DC细胞亚群爱尔兰国立大学都柏林大学学院的Megan Hanlon博士带来题目为“CD206+CD163+pathogenic macrophages enriched in Rheumatoid Arthritis synovial tissue with distinct transcriptional signatures”的报告,介绍了CD206+CD163+巨噬细胞在RA发病中的作用及机制研究。研究发现,CD206+CD163+巨噬细胞是正常人及RA患者滑膜组织中主要的一群巨噬细胞。RA状态下,这群细胞在滑膜组织中明显富集,高表达CD40,并且与DAS28呈正相关。RNA-seq结果显示,RA滑膜组织中CD206+CD163+巨噬细胞的基因表达谱与CD206CD163巨噬细胞存在显著的差异,而且明显不同于外周血M1和M2细胞,展现独特的转录组特征。代谢组分析结果也显示,CD206+CD163+巨噬细胞是一群独特的巨噬细胞,具有特征性的代谢表型。功能研究进一步发现,CD206+CD163+巨噬细胞表达多种炎性因子,在RA滑膜组织炎性病变中发挥重要的作用。

图5:CD206+CD163+巨噬细胞在RA发病中的作用及机制

02

免疫分子

瑞典哥德堡大学的Eric Malmhall-Bah博士带来题目为“Rho expression facilitates T cell migration to lymph nodes in response inflammation”的报告,介绍了GGTase-I缺陷的巨噬细胞激活Rho蛋白依赖的CD4+ T细胞的迁移在关节炎发病中的作用。他们构建了巨噬细胞GGTase-I条件性敲除小鼠(GLC小鼠),已有研究提示GLC小鼠会出现Rho蛋白的过度激活和类似RA的侵蚀性关节炎改变。他们进一步研究发现,T细胞在GLC小鼠关节炎中发挥重要作用,GLC小鼠CD4+ T细胞展现独特的特征,而巨噬细胞中Rho蛋白可以影响GLC小鼠中的CD4+ T细胞。此外,使用CTLA4-FP干扰巨噬细胞和T细胞之间的相互作用,会减轻GLC小鼠中的T细胞活化以及小鼠的炎症表型。

图6:GLC小鼠CD4+T细胞展现独特的免疫学特征瑞典哥德堡大学的Maria I Bokarewa教授带来题目为“IGF1R dependent cell interaction and regulation of autoantibody production in rheumatoid arthritis”的报告,介绍了胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)信号对于细胞通讯和抗体产生的关键作用的研究。他们研究发现,抑制IGF1R会导致CD21+抗原提呈细胞的扩增,以及ICOSL表达的显著降低;抑制IGF1R还会导致边缘区的扩大,以及IgM+CD21+ B细胞在边缘区的聚集;此外,抑制IGF1R还会导致anti-CCP、RF、anti-DNA等多种自身抗体的产生。

图7:抑制IGF1R导致IgM+CD21+ B细胞在边缘区的聚集

图8:抑制IGF1R导致自身抗体的产生

03

新型免疫调节药物

美国默克公司的Jyothsna Visweswaraiah博士带来题目为“Generation of PT101,a highly selective IL-2 mutein for treatment of autoimmune diseases”的报告,介绍了一种高选择性的突变型IL-2—PT101在治疗自身免疫病中的应用研究。PT101是通过将IL-2的第88位天冬酰胺进行替换,降低其与IL-2Rβ的亲和力,然后通过结构改造增强与IL-2Rα的亲和力,再赋予成药的特性开发而成。

研究表明,PT101可以选择性升高Treg细胞,而对NK细胞等没有影响。人和猕猴的体外实验均表明,PT101可以选择性地以剂量依赖性的方式升高Treg;在健康志愿者的实验中也表明,PT101可以升高总Treg和CD25bright Treg,而不影响NK细胞和促炎性T细胞。这些研究结果提示,PT101后续可以考虑作为SLE等自身免疫病的治疗选择。

图9:高选择性突变型IL-2–PT101的构建

图10:与野生型IL-2相比,PT101在体外选择性激活人和猕猴Treg细胞

04

免疫组库

俄罗斯国立皮罗戈夫研究型医科大学的Ivan Zvyagin博士带来题目为“AS-related TCR beta clonotypes are present in different inflamed tissues of patients with spondyloarthropathies”的报告,介绍了不同种类脊柱关节炎(SpA)患者不同组织强直性脊柱炎(AS)相关TCR beta克隆型的研究。他们对多种SpA(包括AS、PsA、幼年特发性关节炎)及合并关节外表现(溃疡性结肠炎、克罗恩病和葡萄膜炎)患者的外周血、关节液、肠道组织和结膜拭子进行TCR测序,并且对HLA-B27的分型进行检测。

结果发现不同种类SpA患者的关节液中普遍存在目前已发现的AS相关性bTCR克隆型,并且与HLA-B27的基因型存在强相关。有意思的是,在SpA伴关节外表现患者的其他炎症部位,例如伴发IBD患者的小肠和伴发葡萄膜炎患者的结膜也可以检测到AS相关的bTCR克隆。

图11:不同种类SpA患者的关节液中普遍存在目前已发现的AS相关性bTCR克隆型

图12:在有关节外表现的SpA患者的其他炎症部位也可以检测到AS相关性bTCR克隆

胡凡磊点评

风湿免疫病是一种发病机制复杂的自身免疫病,其不但包括天然免疫反应的大量活化,还涉及适应性免疫应答的过度激活。单核/巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞等天然免疫细胞以及T细胞、B细胞等适应性免疫细胞在风湿免疫病发病中均发挥重要的作用。除了经典亚群,新型免疫细胞亚群的鉴定是目前免疫学研究的一大趋势,必将为风湿免疫病发病机制的深入理解及免疫治疗的策略选择提供新的线索;而组织特异性新型免疫细胞的研究将进一步为器官特异性风湿免疫病的免疫诊治提供帮助。

免疫稳态的打破和自身免疫的激活是风湿免疫病发病的关键和始动环节,免疫平衡疗法是实现风湿免疫病缓解的根本途径之一。栗占国教授带领的北京大学人民医院风湿免疫团队及国内外数个团队的研究均显示,低剂量IL-2对于恢复免疫平衡,治疗风湿免疫病尤其是SLE具有巨大优势,已经在临床得以应用。对该药物进行进一步改造升级,提高其疗效和稳定性,将具有重要的临床意义和应用前景。

部分研究显示,RA、SLE等风湿免疫病的TCR以及BCR展现了独特的可变区特征,并呈现部分优势序列。随着免疫组库技术的成熟和日益完善,系统解析风湿免疫病的TCR及BCR repertoire,鉴定其优势序列,对于抗体药物的研发以及治疗性TCR/BCR肽疫苗的设计将具有重要的理论指导意义和应用价值。

胡凡磊
  • 北京大学人民医院风湿免疫科/北京市风湿病重点实验室,副研究员,博士生导师

  • 中国免疫学会临床免疫分会副秘书长、青年委员

  • ENDOCR METAB IMMUNE杂志Section Editor,Frontiers in Immunology、Experimental and Therapeutic Medicine杂志编委

  • 北京市科技新星

  • 中国免疫学学术奖-青年学者奖获得者

  • 长期从事自身免疫病(尤其是类风湿关节炎)发病机制以及免疫诊治的研究,取得系列创新性成果

  • 近5年作为第一/通讯作者发表SCI论文22篇,包括Nature Communications、Annals of the Rheumatic Diseases、Journal of Autoimmunity、Journal of Immunology、European Journal of Immunology等

  • 承担国自然面上和青年项目、北京市科技新星计划项目等10余项;共同承担国自然重大研究计划项目1项

  • 申获(请)国家发明专利6项

  • 获得多项科研奖励,包括高校科技进步奖一等奖、中华医学科技奖二等奖等

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发表于: 2021-06-10 02:21:09 PM
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